É esposa de Carlisle Cullen e mãe adotiva de Rosalie Hale, Emmett Cullen, Jasper Hale, Alice Cullen e Edward Cullen. Conheceu o Dr. Cullen primeiramente quando ela foi tratada com 16 anos por Carlisle após quebrar sua perna quando escalando uma árvore.Foi forçada por seus pais a casar um homem chamado Charles Evenson, que abusava dela. Após estar grávida, deixou seu marido e deu a luz à um filho. Após ter perdido seu filho a uma infecção do pulmão, Esme tentou cometer suicídio saltando de um penhasco. Presumidamente morta, o Dr. Carlisle Cullen descidiu transformá-la em vampira como sua única alternativa. Ela foi a segunda pessoa que mudou se para a família Cullen, depois de Edward. Conseqüentemente, Carlisle e Esme se apaixonaram e casaram logo em seguida.
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